罕见血液疾病的精准治疗是全球医学领域的重要课题，尤其对于发病率极低、致死率极高的，传统治疗手段长期面临疗效局限与安全风险的双重挑战。11月5日，澳门镜湖医院正式公佈澳门首例报道的 cTTP 案例，更突破性地成为粤港澳大湾区内首个引入 ADAMTS13 酶替代疗法（ERT）的地区，这一医疗进展不仅为澳门罕见病患者带来全新治疗选择，更彰显了大湾区医疗协同发展的强劲动力，为区域罕见病诊疗体系建设提供了重要参考。
（发布会现场 左起：澳门镜湖医院儿科副主任、儿科副主任顾问医生李静；院长助理潘宝全；副院长张振荣；院长李鹏斌；副院长黎启盛；儿科副主任顾问医生陈彦）
澳门镜湖医院于11月5日公布了澳门首例报道的先天性血栓性血小板减少性紫癜（congenital Thrombotic Thrombocytopenic Purpura，简称 cTTP）个案。同时，澳门成为粤港澳大湾区内首个引入 ADAMTS13 酶替代疗法（ERT）治疗 cTTP 的地区，该疗法可有效补充患者体内缺陷酶，提供稳定酶水平，显著降低急性发作风险及相关症状发生率，为罕见血液疾病患者带来新治疗选择，避免传统频繁输注带来的感染风险。
血栓性血小板减少性紫癜（Thrombotic Thrombocytopenic Purpura，TTP）是一种罕见但危及生命的血液疾病，每 100 万人中约有 2 至 6 人发病。其主要特征包括全身小血管内形成大量微小血栓，导致血小板消耗、红血球破坏，并可能影响多个器官功能。
（cTTP发病机制详解图）
澳门镜湖医院儿科陈彦副主任顾问医生指出，TTP的病理机制核心问题在于 ADAMTS13 酶活性缺乏或被抑制。ADAMTS13 酶是一种负责切割血浆中超大型 von Willebrand 因子（vWF）多聚体的酵素，避免不必要的血栓发生。vWF 在血液凝固中扮演重要角色，帮助血小板黏附到受损血管壁，是止血的第一步。vWF 被释放到血液时，以超大型多聚体（UL-vWF）形式存在，这些多聚体极具黏性，血小板一旦接触即迅速聚集，易形成血栓。若未被适切分解，会导致过度血小板聚集，引发微血管血栓形成。
（澳门镜湖医院儿科副主任顾问医生陈彦）
“ADAMTS13 酶如同‘剪刀’，将超大型 vWF 多聚体剪成适中长度。在 TTP 中，由于 ADAMTS13 活性缺乏或被抑制，无法切割超大型 vWF 多聚体，导致微血管内形成血小板血栓，造成血小板大量消耗及红血球破裂。” 陈彦医生说。
TTP 可分为两类：先天性 TTP（cTTP）和免疫性 TTP（iTTP）。cTTP 占 TTP 个案中 5%，由 ADAMTS13 基因突变引起，为常染色体隐性遗传，呈纯合子型或双重杂合子型。cTTP 部分患者在新生儿期即可发病。儿童 cTTP 发病诱因包括感染、外伤、使用某些药物（如去氨加压素）及疫苗接种，其中感染最常见，占 30% 至 40%。
患者于急性发作期可能出现五联征
陈彦医生表示，cTTP 患者一般因出现症状而被发现患病。临床表现包括出血（以皮肤、黏膜为主，严重者可有内脏或颅内出血）、微血管病性溶血性贫血（多为轻中度贫血，可伴黄疸）、神经精神症状（意识紊乱、头痛、失语、惊厥、视力障碍、谵妄、偏瘫及局灶性感觉或运动障碍）、肾脏损害（蛋白尿、血尿、管型尿，血尿素氮及肌酐轻度升高）、发热（大于 37.5°C）及其他器官损害。新生儿 cTTP 急性发作期多见血小板减少、高胆红素血症及贫血。
cTTP 急性患者若未治疗，死亡率可高达 90%。急性发作期更有可能出现五联征、三联征或二联征。若发现微血管病性溶血性贫血（MAHA）和血小板减少，需高度警惕 TTP 急性发作。远期并发症包括肾损伤（可见终末期肾病及肾移植病例）、中枢神经系统并发症（脑梗死即中风、意识障碍、情绪障碍）及其他（心脏动脉血栓事件、肝脏动脉血栓事件、脾脏动脉血栓事件等）。
透过 ADAMTS13 活性检查及基因检测确诊
陈医生介绍，儿童 cTTP 诊断标准包括：具 TTP 临床表现，常有微血管病性溶血性贫血（MAHA）和血小板减少；典型的血细胞变化及血生化改变；血浆 ADAMTS13 活性持续显著降低（低于 10%）；抗ADAMTS13抗体阴性，ADAMTS13 基因检测发现存在等位基因突变的病理性纯合子或复合杂合子可确诊。
常用检查方法包括：血常规及血涂片检查（不同程度贫血，外周血涂片可见破碎红细胞大于 1%，网织红细胞比例大多增高；血小板计数显著降低，多低于 20×10^9/L，且动态下降显著）；溶血相关检查（红细胞直接抗人球蛋白试验阴性，血浆游离血红蛋白增加、血清结合珠蛋白下降）；血生化检查（血胆红素升高，以间接胆红素升高为主；血清乳酸脱氢酶 LDH 明显升高；血尿素氮及肌酐不同程度升高）；ADAMTS13 活性检查（血浆 ADAMTS13 活性显著降低低于 10%；iTTP 患者检出抑制物或 IgG 抗体，cTTP 患者不存在，血样宜在血浆置换前留取）；ADAMTS13 基因检测（对疑似 cTTP 患者进行突变检测，有助确诊及遗传咨询）。
预防性或按需酶替代疗法（ERT）助患者稳定 ADAMTS13 酶水平
传统上，要治疗 cTTP个案，主要透过血浆输注治疗：医生会按需治疗用新鲜冰冻血浆（FFP）输注补充外源ADAMTS13 酶，直至血小板恢复正常; 预防性治疗 FFP 10至15mg/（kg·d），输注后 ADAMTS13在5至10日内回基线，间隔每1至3周一次，反复输注需注意输血相关疾病传播风险不过，值得留意的是，输注替代治疗虽提升生存机会，但频繁输注增加感染风险，且无法提供稳定酶水平。
最新预防性或按需酶替代疗法（ERT）使用重组 ADAMTS13 蛋白（rADAMTS13），特异性补充 cTTP 患者血浆中 ADAMTS13 活性，调控 vWF 代谢，减少或消除血小板微血栓形成，降低急性 / 亚急性 TTP 事件及相关临床表现风险。rADAMTS13 是 ADAMTS13 酶的纯化重组形式，美国食品和药物管理局及欧盟委员会批准为首个且唯一一种 cTTP 药物，适用于成人和儿童患者。
（《新英格兰医学杂志》数据摘录）
陈彦医生引述国际研究数据显示，阿帕达酶 α（rADAMTS13）在预防性治疗中，相较标准疗法显著降低 TTP 表现发生率，尤其是血小板减少及综合表现。研究发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM），显示阿帕达酶 α 提供更稳定的 ADAMTS13 活性（约 100% 正常水平），有效减少 TTP 相关症状。数据包括：血小板减少症最小二乘均值年化发生率（95% CI）标准疗法为估计比率（95% CI），rADAMTS13 更好；肌酐水平升高、腹痛、复合 TTP 表现、LDH 水平升高、神经症状、预设 TTP 表现、其他 TTP 表现及探索性表现均显示 rADAMTS13 优势。
关于使用方法方面，新的预防性或按需酶替代疗法（ERT）为静脉注射：预防性治疗每次 40 IU/kg，每隔一周一次，根据临床反应可调整至每周一次；急性发作按需治疗第一天 40 IU/kg，第二天 20 IU/kg，第三天及后续 15 IU/kg 每日一次，直至症状缓解两天后。优势包括方便、提供稳定酶水平、相对感染风险较低。
澳门为大湾区首个引入 ADAMTS13 ERT 治疗法地区，注射用阿帕达酶 α 是全球首个重组 ADAMTS13 蛋白治疗 cTTP，该药已在美国、日本及欧洲等地获上市许可，用于儿童和成人 cTTP 患者的按需或预防治疗。
病例分享：14 岁男童反复发作最终确诊
镜湖医院公佈澳门首例报道的先天性血栓性血小板减少性紫癜个案为一名现时 14 岁 2 月的男性患儿。患者足月顺产，出生后 25 小时出现皮肤黄染加重，实验室检查显示红细胞 6.65×10^12/L、血红蛋白 144g/L、血小板 13.9×10^9/L；溶血检查网织红细胞 0.051、Coombs 试验阴性、患儿血型 AB 型 Rh+、母亲血型 AB 型 Rh+；间接胆红素 423.6 umol/L、肌酐 73 umol/L。经换血治疗 1 次及持续双面光疗后，症状好转，血小板恢复至 279×10^9/L、血红蛋白 172g/L、间接胆红素降至 236.7 umol/L 后出院。
患者过去共 7 次因感染后发热及血小板减少入院，2017 年入院时外周血涂片可见较多碎片红细胞，外送检查结果显示ADAMTS13 酶活性<5%。2024 年再次发病时外送检查结果显示：ADAMTS13 酶活性及抑制性抗体检测（ELISA 法）活性 3.93%（低于正常的 5%）、抑制性抗体阴性；基因检测确认变异最终确诊。病人现时情况稳定，日后若急性发作，有机会应用最新 ERT 治疗，成为澳门首宗使用案例。镜湖医院表示，此个案及新疗法引入彰显澳门医疗进步，预期助 cTTP 患者减低复发风险，提升罕见病患者生活质量。