CAR T细胞疗法在血液肿瘤领域已取得令人瞩目的临床成绩，但面对实体瘤，却仍举步维艰。肿瘤免疫抑制微环境、抗原异质性以及CAR-T细胞难以有效浸润肿瘤，是横亘在研究者面前的三座大山。为此，科学家们开发了"武装型"（armoured）CAR-T细胞——通过工程化手段让其额外分泌促炎细胞因子（如IL-12、IL-2等），以增强抗肿瘤免疫响应。然而，这类策略面临一个致命隐患：细胞因子如果在外周正常组织中"泄露"表达，极易引发全身性毒性。
事实上，一项使用合成NFAT启动子驱动IL-12表达的临床试验（NCT01236573）正是因为严重毒性事件而被迫中止，深刻警示了精准调控转基因表达的必要性。
现有的合成启动子（如NFAT系统）和SynNotch系统，由于仅使用短片段调控DNA，无法完整复现内源基因的精密调控逻辑，导致"表达泄露"难以根除。如何让武装型CAR T细胞只在肿瘤局部"开枪"、在外周保持"沉默"，成为破局的关键。
来自澳大利亚 Peter MacCallum 癌症中心和斯坦福大学的联合研究团队在《Nature》 发表重磅研究成果“Rewiring endogenous genes in CART cells for tumour-restricted payload delivery”。该研究利用CRISPR敲入技术，将治疗性细胞因子（如IL-12、IL-2）精准置于内源肿瘤特异性启动子NR4A2或RGS16的控制之下，通过借用内源基因的调控元件，实现了CAR-T细胞仅在肿瘤局部释放效应分子。在多种实体瘤小鼠模型中，该策略展现出显著增强的抗肿瘤疗效和长期生存效益，且未观察到传统CAR-T细胞常见的全身毒性反应。这一突破，为解决CAR-T治疗实体瘤中因外周表达导致的毒性这一核心瓶颈，提供了兼具安全性与临床转化潜力的全新范式。
参考资料：
Chen AXY, Yap KM, et al. Rewiring endogenous genes in CAR T cells for tumour-restricted payload delivery. Nature, 2025, Vol 644: 241–251. https://doi.org/10.1038/s41586-025-09212-7
本文内容审核：Tina; 排版：Sky
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